"Min bäste vän" berättar historien om en man som inte har några vänner. Det blir antikhandlaren Francois (Daniel Auteuil) brutalt upplyst om av sina kollegor på en middag. Något Francois inte vill erkänna, desperat ingår han ett vad: inom loppet av en vecka ska han presentera en bästis.
Problem följer. Tråkmånsen Francois hittar ingen som vill ställa upp, han vet verkligen inte vad vänskap är. Slumpen gör att han hamnar i Brunos taxibil. Bruno (Dany Boon) är en kalenderbitare av rang, som gjord för att tävla i "Vem vill bli miljonär?". Francois retar sig på den evigt guidande, beskäftige Bruno och beslår honom med ett detaljfel. Något händer och nästa dag ger Bruno antikhandlaren lektioner i vänskap...
Det här är franskt så det förslår, konversationen smattrar fram med dråpliga repliker. Visst finns en mängd logiska kullerbyttor och egentligen väntar man sig något mer djupborrande om vänskap av regissören Patrick Leconte ( "Hårfrisörskans make" m fl). Här verkar avsikten enbart vara att underhålla och för all del - det lyckas man med.